Anril

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ANRIL: Mecanismos moleculares e implicaciones en la salud humana Abstracto ANRIL es un largo ARN recientemente descubierto de no codificación codificada en el 9p21 región del cromosoma. Este lugar es un punto de acceso para los polimorfismos asociados a la enfermedad, y se ha asociado de manera consistente con las enfermedades cardiovasculares, y más recientemente con varios tipos de cáncer, la diabetes, el glaucoma, la endometriosis entre otras condiciones. ANRIL se ha demostrado que regulan su supresores de tumores vecino CDKN2A / B por mecanismos epigenéticos y de ese modo regular la proliferación celular y la senescencia. Sin embargo, el papel claro de ANRIL en la patogenia de estas enfermedades aún no se ha entendido. En este artículo examinamos los recientes hallazgos sobre la caracterización molecular y la función ANRIL, con un enfoque particular sobre sus implicaciones en las enfermedades humanas. Palabras clave: ANRIL, CDKN2BAS, proteínas Polycomb, 9p21 1. Introducción 1.1. El Chr9p21 Locus Los resultados recientes de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han venido señalando a nuevas regiones de ADN asociadas a la enfermedad, abriendo las puertas para nuevas y más precisas objetivos para la investigación y terapias futuras para varias enfermedades. Uno de estos nuevos loci es el cromosoma 9p21, que se destacó como el locus de susceptibilidad genética más fuerte para la enfermedad cardiovascular (ECV) [1, 2] y más tarde relacionado con otras condiciones como la diabetes tipo 2 [2, 3], la enfermedad de Alzheimer [ 4], glaucoma [5, 6], endometriosis [7] y periodontitis [8]. Curiosamente, la CVD y la diabetes asociada al punto caliente se encuentra en una región que antes se consideraban un desierto gen, y se superpone a la secuencia de un recién descubierto largo ARN no codificante (lncRNA), ANRIL (ARN antisentido no codificante en el locus INK4). Sorprendentemente, variantes en esta región también se han asociado con varios tipos de cáncer: leucemia [9], cáncer de mama [10], carcinoma de células basales [11], melanoma [12, 13], carcinoma de páncreas [14], cáncer de ovario [15] y glioma [16]. En las proximidades del bloque de haplotipo asociado a la enfermedad, tres genes, CDKN2A. CDKN2B. y metil-fosforilasa thioadenosine (MTAP) aparecen como candidatos potenciales para mediar en las asociaciones. CDKN2A codifica para dos proteínas distintas, p16 y ARF, utilizando marcos de lectura alternativos. CDKN2A / ARF y CDKN2B se conocen los supresores de tumores y han papeles en la proliferación celular, la apoptosis, la senescencia y envejecimiento [17, 18] bien establecida. La deleción y la inactivación de MTAP también se han conectado a la carcinogénesis [19, 20]. Parecía plausible que los SNPs asociados a la enfermedad serían la regulación de la expresión de estos genes. Sin embargo, la mayoría de los polimorfismos asociados a la enfermedad se han asociado con la expresión de ANRIL en lugar de CDKN2A / B o MTAP en varios informes [21 & # x02013; 23]. La asociación 9p21 con la enfermedad cardiovascular (ECV) presenta una apelación adicional además de ser el más fuerte factor genético identificado por los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de ancho. Es independiente de la mayoría de los factores de riesgo tradicionales [2], y por lo tanto, es probable que represente un componente de la enfermedad hasta ahora desconocida y probablemente no blanco de los tratamientos actuales. Muchos de los polimorfismos en los locus 9p21 interrumpen varios sitios de unión de factores de transcripción predicho [24] lo que sugiere que la expresión locus está regulada por numerosas vías de señalización. En particular, algunos de estos factores de transcripción están implicados en procesos fisiológicos clave como la inflamación, la respuesta de RAS, y la señalización FOXO-Sirtuinas-longevidad. ANRIL media la respuesta a al menos dos de estas vías de señalización: STAT1 [24] y RAS [25]. Además, los diferentes SNPs asociados a la enfermedad en la región han demostrado para modular de forma independiente la expresión de ANRIL y CDKN2A / B. En particular, los polimorfismos de ECV asociada se han demostrado para regular la expresión ANRIL in vitro [24] y también en las cohortes humanos [21 & # x02013; 23]. Al parecer, los polimorfismos actúan a través de mecanismos independientes y algunos de ellos, al menos, parecen estar mediados por ANRIL. 1.2. El largo no codificantes de ARN en el cromosoma 9p21: ANRIL ANRIL es un largo ARN no codificante (lncRNA) transcrito por la ARN polimerasa II [26], y empalmado en múltiples isoformas lineales [27, 28], incluyendo una transcripción de fusión ANRIL-MTAP [29]. La mayoría de las variantes de empalme se polyadenylated; sin embargo, algunas variantes no poliadenilados circulares también se han descrito [29]. Algunas de las variantes de corte y empalme se han notificado a ser específicos de tejidos [28, 29], lo que sugiere su relevancia fisiológica y subrayando la complejidad de su función reguladora. ANRIL exones expresión es detectable por RT-PCR, pero su expresión es bajo, como es el caso de otros ARN no codificantes funcionales. A pesar de las numerosas variantes de corte y empalme que se han descrito, la caracterización de las isoformas en diferentes líneas de células y tejidos es todavía incompleta. Sin embargo, la importancia de las isoformas discretas largos necesita aclararse; es posible que la funcionalidad de este ARN no codificante no se basan en las transcripciones completas. De hecho, el análisis de la próxima generación de resultados de RNA de secuenciación reveló una disparidad en abundancia entre los exones ANRIL [29]. Por otra parte, los ARN no codificantes cortos que forman las estructuras del cabello pines ya están demostrado que se expresa a partir de loci reprimida-Polycomb y tienen un papel en su represión en cis [30]. No parece no ser un adorno simple o estructura conservada en los ARN no codificantes largas (lncRNAs) que es universalmente reconocidas por proteínas Polycomb; Sin embargo, no hay evidencia de patrones estructurales [31, 32] y, en algunos casos tallo-bucle estructuras que se unen preferentemente estas proteínas que modifican la cromatina. Un ejemplo de la necesidad de una estructura de este tipo es RepA que contiene una estructura de tallo-bucle conservada generada por Xist transcripción que es suficiente para reclutar PRC2 in vivo [33, 34]. transcripciones ANRIL parciales que llevan estos patrones estructurales podrían estar actuando como moléculas reguladoras independientes, en lugar de uno o unos pocos largo transcripciones. Curiosamente, los exones centrales (exón 4-12) de ANRIL parecen ser el menos abundante [29]. Estos exones medias forman isoformas circulares raras cuya expresión está asociada con los alelos de riesgo CVD [29]. Aunque la función de estas variantes circulares de ANRIL aún no se ha aclarado, ya hay evidencia que sugiere la importancia de las transcripciones antisentido circulares [35]. 2. ANRIL, Polycomb proteínas y epigenética del Reglamento CDKN2A / B Locus proteínas Polycomb son un grupo de proteínas implicadas en la represión transcripcional de genes a través de dos distintas modificaciones de las histonas: trimethylation de la lisina 27 de la histona 3 (K27H3) y monoubiquitination de la histona H2A. Son reguladores de desarrollo clave que juegan un papel crítico en la diferenciación, el mantenimiento de la identidad de la célula [36] y la carcinogénesis [37, 38]. Ha habido varios informes se centraron en su papel en el desarrollo y progresión del cáncer; Sin embargo, hay indicios de que los cambios de expresión génica impulsados ​​por la modificación de las proteínas histonas controlan varios aspectos de la salud humana [39 & # x02013; 41]. proteínas Polycomb trabajan en varios complejos de proteínas, el complejo Polycomb represivas 1 (PRC1) y 2 (PRC2). PRC2 está implicado en la iniciación de silenciar por catalizar la metilación de la lisina 27 de la histona 3 (K27H3). PRC2 contiene tres subunidades EED, SUZ12 y la metiltransferasa EZH1 / 2. El complejo PRC1 está implicado en el mantenimiento de silenciamiento de los genes diana. PRC1 comprende IMC1, MPH1 / 2, un Chromobox (CBX) y el RINGA / B, una proteína dedo anular con ubiquitina ligasa E3 actividad [42]. Varias proteínas chromobox se han descrito y cada uno con un patrón distinto de la unión en la cromatina [43], lo que sugiere que la unidad CBX confiere especificidad para el complejo. En particular, CBX7 tiene un papel importante en la duración de la vida celular [44] y está directamente implicada en la regulación de varios genes silenciados con frecuencia en el cáncer [37]. complejos Polycomb represivas son críticos en la regulación epigenética del locus del gen CDKN2A / B (revisado en la referencia [45]). Por otra parte, las modificaciones de histonas causadas por las proteínas Polycomb se producen en coordinación con otros mecanismos epigenéticos. proteínas Polycomb CBX7 y EZH2 interactúan con DNMT3B ADN metiltransferasa y la actividad de remodeladores de cromatina han demostrado que influyen en PRC ocupación en el locus CDKN2A / B [45]. La asociación entre los ARNs largos no codificantes (lncRNAs) y las proteínas Polycomb (PC) para inducir el silenciamiento está emergiendo como un mecanismo común de la regulación epigenética. Otros ejemplos bien documentados de este tipo de interacción son: aire caliente [46], Kcnq1ot1 [47] y RepA [34], que se han informado a asociarse con proteínas Polycomb, actuando como cofactores necesarios para las proteínas Polycomb para silenciar a sus loci objetivo. La creciente evidencia sugiere que una gran proporción de lncRNAs unirse a las proteínas de la cromatina modificar para alterar los patrones de expresión en diferentes tipos de células [48]. ANRIL se ha demostrado que se unen específicamente a dos proteínas Polycomb: CBX7 (PRC1) y SUZ12 (PRC2) [25, 26, 42], para regular la modificación de histonas en el locus del gen CDKN2A / B. La inhibición competitiva de ANRIL transcripción mediante la expresión de una secuencia antisentido afecta represión CBX7 mediada del locus CDKN2A y provoca un acortamiento concomitante de duración de la vida celular [26] en los fibroblastos humanos. Yap et al. también identificado varias estructuras de bucle de ARN formados por ANRIL transcripción, que se unen específicamente CBX7, y al menos uno de ellos participan en el reconocimiento CBX7 de histonas metiladas lisina (H3K27). se requiere reconocimiento CBX7 de H3K27 para la mono-ubiquitinación de histona 2A en lisina 119 (H2A-K119) que a su vez se traduce en el mantenimiento de la represión en el locus [26]. Curiosamente, ANRIL agotamiento causado la sobre regulación de CDKN2B pero no CDKN2A / FRA en otra línea celular de fibroblastos fetales [25]. Este estudio demostró que ANRIL une SUZ12 (componente de Polycomb complejo represivo 2) y la proliferación celular influencia a través de la regulación de la CDKN2B. La sobre-expresión de una variante de corte y empalme en ANRIL Hela, hace que la baja regulación de varios genes implicados en mecanismos importantes de la arquitectura de remodelación de la cromatina [49]. Sorprendentemente, uno de los genes más abajo regulados fue p300 co-activador (también conocido como EP300) que es un co-factor de transcripción con actividad de histona acetil-transferasa [50]. P300 tiene numerosos objetivos de genes y se localiza en secuencias potenciadoras en la que participa en la determinación de la expresión de genes de células de tipo específico [51]. Co-activador P300 tiene actividad acetiltransferasa de histona, activa varios loci relacionados con la senescencia [52] y sus patrones de cambio de ocupación con el envejecimiento [53]. Otros genes suprimidos por ANRIL sobreexpresión han sido previamente vinculado a la modificación de las histonas [54 & # x02013; 56]. La deleción de la región ortólogos cromosoma 9p21 en ratones causó una reducción grave de la expresión de CDKN2A / B. particularmente en los tejidos aórticos y cardíacos [57]. Esto es consistente con la presencia de múltiples secuencias reguladoras identificadas en el intervalo de riesgo CAD [24]. El intervalo de borrado ortólogos abarca la región que codifica en los seres humanos durante los últimos exones de ANRIL [58]. El intervalo kb ratones 70, ortólogos a la región de riesgo humano 58kb enfermedad de la arteria coronaria (CAD) contiene parte de un ARN antisentido no codificante,> AK148321. así como otras transcripciones anotada; Sin embargo, no hay homología entre ANRIL y las transcripciones antisentido identificados en ratones. Además, el efecto de la deleción informado por Visel et al. parece incompatible con el efecto inhibidor de ANRIL sobre CDKN2A y CDKN2B informado por diversos grupos [25, 26]. ANRIL se ha propuesto que se requiere para el reclutamiento de proteínas Polycomb y la consiguiente represión del locus del gen CDKN2A / B. En este sentido, un papel similar de la transcripción antisentido en ratones parece poco probable. Parece más plausible que la reducción de la expresión del gen CDKN2A / B observada por Visel et al. es el resultado de la supresión de secuencias reguladoras importantes más que el efecto regulador de los exones eliminados de la> AK148321 transcripción. Por otra parte, la regulación del locus durante la senescencia y estímulos oncogénicos es intrínsecamente diferente en humanos y ratones [59, 60], lo que dificulta la extrapolación de estos resultados en el locus humano. Se requieren más estudios para investigar el papel de esta transcripción en la regulación del locus del gen CDKN2A / B en ratones. Más interesante, la deleción dirigida del efecto intervalo de CAD-riesgo ortólogos en CDKN2A / B en ratones demostró ser específica de alelo [57], lo que sugiere que la acción de la transcripción humana, ANRIL, podría depender de su anclaje al cromosoma donde está codificada. Sin embargo, hay evidencia experimental demostrando ANRIL es capaz de silenciar promotor CDKN2B en trans. aunque menos eficaz que en cis [61]. Largos ARNs no codificantes son capaces de reprimir y activar la expresión de genes a través de varios mecanismos, y ambos, cis y trans actuando largos ARNs no codificantes se han comunicado [62]. ANRIL tiene un papel establecido sólidamente la contratación de proteínas Polycomb en cis. Sin embargo, el hecho de que ANRIL sobre-expresión es capaz de inducir la modificación de histonas en un promotor CDKN2B distante (que actúa en trans) [61], sugiere que la transcripción local del ANRIL no es indispensable para al menos algunos de su función reguladora. La tentadora posibilidad de un ANRIL que actúa en trans también pone de relieve la necesidad de enfoques generales de todo el genoma para dar a conocer posibles objetivos distantes de este ARN no codificante. Sorprendentemente, ANRIL sobre-expresión también indujo ADN hiper-metilación del locus en células diferenciadas [61]. Si bien, la evidencia sugiere un papel común de los ARN no codificantes que excluyen la metilación del ADN de sus islas CpG vecinos, transcripciones no codificantes se originaron en el promotor de los genes de ARN ribosomal representan un ejemplo de los ARN no codificantes que inducen la hiper-metilación en cis [62] . Además, CBX7 se conoce para formar complejos con enzimas de metiltransferasa de ADN y por lo tanto participa en la metilación del ADN de varios loci implicados en el cáncer [37], el aumento de la cuestión de si complejo CBX7-ANRIL también podría estar mediando el efecto sobre la metilación del ADN informado por Yu et al. [61]. ANRIL sobre-expresión causada predominantemente supresión de la expresión de genes en HeLa [49], y esto es compatible con ANRIL que se requiera por las proteínas Polycomb para reprimir la expresión de genes. Sin embargo, hubo algunos pocos genes regulados por ANRIL sobre-expresión en este estudio. El gen regulado hasta el más era RREB1 (proteína de unión al elemento de respuesta a Ras) [49], un factor de transcripción que se une a elementos de respuesta de RAS-promotores de genes. Sorprendentemente, hay un sitio de unión previsto para RREB1 en el locus 9p21, que está interrumpido por uno de los SNPs asociados a la enfermedad (rs564398). Además, la expresión ANRIL es inhibida por RAS [25], posiblemente a través de RREB1. Parece plausible que induce la actividad de RAS RREB1 para unir el elemento de respuesta dentro de ANRIL locus y por lo tanto inhibir su expresión; ANRIL agotamiento, a su vez, afecta la represión de CDKN2B con la consiguiente regulación de CDKN2B. Estas conexiones sugieren una retroalimentación regulatoria entre ANRIL y la vía de señalización RAS, fuertemente asociado con la carcinogénesis. Este es un solo ejemplo de la complejidad del panorama de la regulación del locus 9p21 y la posible implicación de ANRIL en la mediación de las asociaciones detectadas en la región. Por otra parte, la existencia de genes y que no parecen aguas abajo de CDKN2A / B arriba abajo reguladas por ANRIL [49, 63] sugiere un panorama más amplio de regulación para este ARN no codificante. 3. Expresión ANRIL en la enfermedad ANRIL se sobre-expresan en pacientes con leucemia leucocitos en comparación con los controles normales, mientras que CDKN2B mostró el patrón opuesto de expresión [61]. Notablemente, Glass han detectado un alelo de riesgo para la leucemia linfoblástica aguda en el primer exón de CDKN2A [9], que coincide con la región promotora de ANRIL. ANRIL es también hasta reguladas en los tejidos de cáncer de próstata en comparación con las células epiteliales normales, acompañado por la baja regulación de CDKN2A [26]. En vitro. agotamiento ANRIL se ha asociado con la proliferación reducida, lo que sugiere un papel pro-cancerígeno de la transcripción. Este punto de vista también es apoyado por la sobre regulación de ANRIL observado en la leucemia [9], los tejidos de cáncer de próstata [26] y en los portadores del alelo de riesgo para el carcinoma de células basales (BCC) y glioma [23]. Sin embargo, el alelo T del polimorfismo rs2151280 los se correlacionó con un aumento del número de neurofibromas plexiformes y también con la expresión ANRIL reducida en pacientes que sufren de un síndrome de predisposición al tumor [64]. Además, un melanoma asociado variantes rs1011970-T también se asoció con la reducción de la expresión ANRIL [23]. exones ANRIL muestran diferentes niveles de expresión y estos estudios se dirigen a diferentes regiones del ANRIL para la cuantificación de expresión, lo que complica la interpretación de estas correlaciones, véase la Tabla 1. SNPs Enfermedades asociadas a correlacionan con la expresión ANRIL. RAS Pro-oncogénicos inhibe la expresión ANRIL y activa CDKN2B [25]. Curiosamente, uno de los SNPs correlacionados más fuertemente con la expresión ANRIL, rs564398, [21, 23] se predice para interrumpir & # x0201c; Ras elemento sensible a la proteína 1 & # x0201d vinculante; (RREB1) sitio de unión en el locus 9p21 [24]. oncogenes RAS tienen un papel bien documentado en la fisiopatología del cáncer [67], pero RAS también participa en la progresión de la aterosclerosis, la promoción de la senescencia vascular y la inducción de citoquinas pro-inflamatorias expresión [68]. Además, el silenciamiento de ANRIL reduce la proliferación de fibroblastos [26] y las células del músculo liso vascular [21]. Esta reducción de la proliferación podría ser el resultado de la senescencia prematura, un mecanismo importante para evitar la tumorogénesis sino también implicados en la disfunción endotelial [69] y la inducción de un fenotipo pro-inflamatoria en vascular células del músculo liso [68]. La presencia de varios potenciadores [24] y el factor CCCTC vinculante (CTCF) sitios de unión [24, 70] en la región 9p21 sugiere que sus transcripciones, CDKN2A / B / ANRIL, están sujetos a la regulación temporal y específica de tejido complejo. El efecto específico de tipo celular del factor de transcripción STAT1 después de la expresión ANRIL representa una ilustración del complejo panorama regulatorio base de las asociaciones chr9p21. La citoquina proinflamatoria, interferón gamma, estimula la actividad STAT1 y la unión a un sitio que alberga dos variantes de riesgo de CAD en el locus 9p21. La unión de STAT1 induce la expresión de ANRIL, y reprime CDKN2B en las células endoteliales. Sin embargo, el silenciamiento de STAT1 en la no-riesgo haplotipo portador de células linfoblastoides (LCL) induce la expresión de ANRIL, lo que sugiere que la unión de STAT1 reduce la expresión de ANRIL en LCLs [24]. ANRIL expresión fue también hasta reguladas en las células epiteliales y fibroblastos gingivales gingival durante la infección bacteriana, que apoya el papel de ANRIL en la respuesta inflamatoria [8]. En este estudio, el aumento de expresión de ANRIL fue acompañada por reducción en la expresión CDKN2A, y ningún efecto sobre la expresión CDKN2B. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) de riesgo-alelos en la región 9p21 se han asociado con la expresión ANRIL. Sin embargo, los alelos de riesgo CVD se han asociado con ambos, el aumento de [22] y la reducción de expresión de ANRIL [21, 23]. Holdt et al. presentado un análisis minucioso de 4 SNPs CVD-asociado y de su papel en la expresión de algunas de las variantes de corte y empalme ANRIL y CDKN2A / B en una muestra grande de pacientes. En este estudio, que elegantemente asociado un aumento de la expresión de ANRIL con los alelos de riesgo y la severidad aterosclerosis. Sin embargo, el análisis de las otras dos muestras más pequeñas de voluntarios: 487 [23] y 57 [21] individuos, evaluando diferentes exones, los alelos de riesgo correlacionado con una reducción de la expresión ANRIL. variantes de riesgo asociados a la diabetes (rs10811661 y rs2383208-T-A) se asociaron con una baja regulación de la expresión ANRIL [23]. Este locus ha sido foco de particular interés en las últimas décadas debido a su conexión con el cáncer [71], el envejecimiento [17, 72] y, más recientemente, su papel en la reprogramación de células madre [73]. Sin embargo, hay algunos puntos poco claras en el papel de CDKN2A / B en la salud humana y el envejecimiento. Aunque, CDKN2AB / ARF locus sobreexpresión parece tener un positivo efecto global en la esperanza de vida en ratones [17], existe alguna evidencia contradictoria sobre el papel de estos supresores de tumores en la enfermedad. CDKN2A locus / B es silenciado en las células sanas jóvenes y su expresión es estimulada por la edad y los insultos oncogénicos [71]. Este aumento de la expresión (en particular de CDKN2A) se asocia con la alteración potencial de regeneración de varios tejidos observadas durante el envejecimiento [74, 75]; Sin embargo, CDKN2A / B se silencia o se elimina en una amplia gama de cánceres humanos [71], lo que sugiere que tiene un papel clave la prevención de la carcinogénesis. Ciertamente, la regulación de este lugar puede estar en un punto de cruce clave entre el envejecimiento, la proliferación regenerativa saludable y tumorogénesis. La idea de que este ARN no codificante podría arrojar nueva luz sobre los mecanismos que regulan este locus es tentadora. 4. Conclusiones y Discusión ARN no codificante son conocidos largo de mediar la regulación de expresión génica mediante una variedad de mecanismos de [76]. La literatura está dominado por los informes de los pequeños RNAs no codificantes, tales como microARN; Sin embargo, mucho ARN no codificantes están surgiendo como importantes reguladores de la expresión génica. El ARN largo no codificante en INK4 locus, ANRIL, se codifica en una región genética de relieve para su conexión con varias enfermedades humanas y el material revisado en este documento sugiere que ANRIL tiene un papel importante en la mediación de las asociaciones detectadas en el locus 9p21. Parece claro en este punto que ANRIL está implicada en al menos tres diferentes mecanismos de regulación epigenética: iniciación de la represión a largo plazo de CDKN2B locus formando complejos SUZ12 en el Polycomb represivas complejo 2 (PRC2) [25], el mantenimiento del silenciamiento de la cromatina de la CDKN2A / B locus través de la interacción con CBX7 en el Polycomb represivo complejo 1 (PRC1) [26], y también se ha demostrado que altera la metilación del ADN del locus en células diferenciadas [61]. Sin embargo, estas funciones son aparentemente no es universal, sino que depende en lugar del tipo de célula y sensibles a los cambios fisiológicos de la célula, tales como la senescencia o diferenciación. Nuestro grupo ha informado de algunos efectos sobre la expresión del gen CDKN2A ANRIL [21] y otros genes relacionados con la aterosclerosis [63] en las células del músculo liso vascular (CMLV) que no se explican por el mecanismo de Polycomb-represión. No está claro si estos efectos reguladores están mediados por otras proteínas de la cromatina modificadores, por el ANRIL isoformas circulares, la metilación del ADN u otro mecanismo novedoso (Figura 1). región (A) Chr9p21 es rica en elementos reguladores y factor de transcripción varios (TF) sitios de unión han sido predicho a lo largo de su secuencia. Estos factores de transcripción se activan en respuesta a factores externos y vías de señalización, en un tipo de célula. Tanto Kotake et al. [25] y Yap et al. [26] presentó una fuerte evidencia experimental que demuestra un papel regulador de ANRIL sobre CDKN2A / B a través de proteínas Polycomb; Sin embargo, el papel de estas proteínas Polycomb excede el locus del gen CDKN2A / B, y tienen una participación bien establecida en la remodelación de los patrones de expresión globales [77, 78]. Por otra parte, lncRNA asociados a metástasis, de aire caliente, que también se asocia con PRC2, está involucrado en el reclutamiento de SUZ12 y EHZ2 a más de 800 genes [38]. Por lo tanto, no sería una sorpresa si ANRIL también está implicado en la regulación de varios loci distante. El efecto de las variantes de corte y empalme ANRIL en los cambios de modificación de la cromatina en todo el genoma no ha sido investigado. Sin embargo, ya hay evidencia que sugiere que ANRIL tiene efectos más loci que no sea CDKN2A / B [49, 63]. A la luz de los nuevos hallazgos con respecto a la función ANRIL, es atractivo a la hipótesis de que la asociación 9p21 podría explicarse por la regulación impulsada por ANRIL de CDKN2A / B y los consiguientes cambios en la proliferación celular. Sin lugar a dudas, hay un componente proliferación celular alterada en casi todas las enfermedades asociadas con el locus; Sin embargo se requiere una mayor investigación para desentrañar claramente el papel de estos genes en el desarrollo de estas patologías. CDKN2A / B locus es, sin duda asociado con la carcinogénesis, pero la conexión de este locus con la aterosclerosis es menos claro. Un informe reciente reveló un papel pro-aterogénico de CDKN2A in vivo en ratones y un papel más significativo de protección de MTAP (un vecino más distante de la región reguladora 9p21) [79]. La relevancia de MTAP y la transcripción de la fusión MTAP-ANRIL que hay que investigar para aclarar su papel en la aterogénesis. Otra cuestión que queda por aclarar es la función de las isoformas de ANRIL circulares. Una transcripción antisentido naturales formando una estructura circular se ha demostrado que es objetivo de microRNAs nucleares y parecen participar en un mecanismo de regulación recientemente descubierto en el que la isoforma circular estabiliza el sentido de transcripción en lugar de reprime [35]. La posibilidad de ANRIL variantes circulares que juega un papel similar en la regulación de genes es intrigante, y es sin duda vale la pena su posterior análisis. Claramente, hay varios puntos que siguen siendo difícil de alcanzar en relación con la función ANRIL y su conexión con las enfermedades asociadas con el locus 9p21. Es claro que los mecanismos de regulación que operan en la región son específicos de tejidos, sin embargo, los efectos de los polimorfismos más de expresión ANRIL y los mecanismos de regulación de ANRIL sólo se han evaluado en pocos tejidos. La determinación de los efectos específicos de tipo celular en los tejidos pertinentes a la aterosclerosis, la diabetes y otras condiciones asociadas con el locus requiere más investigación. La función de ANRIL activación de las proteínas Polycomb y reprimir el locus del gen CDKN2A / B se ha demostrado elegantemente [25, 26]; sin embargo, su papel en la remodelación de la histona global no se ha abordado. Finalmente, ANRIL forma varias estructuras pelo-pin a lo largo de sus exones, pero las propiedades de las diferentes regiones de la transcripción ANRIL y su afinidad para unirse a las proteínas Polycomb ha permanecido sin explorar. Todo esto evidencia apoya la idea de que ANRIL es una molécula reguladora clave que media las enfermedades humanas en los diferentes niveles y configuraciones celulares. ANRIL es un mediador probable de las asociaciones Chr9p21 y un objetivo especialmente interesante para nuevas terapias para una amplia gama de enfermedades humanas. Expresiones de gratitud Este estudio fue apoyado en parte por subvenciones-en-una ayuda del Programa de Promoción de Estudios Fundamentales en el Instituto Nacional de Innovación Biomédica de Japón (HR: 22-2-5), el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y tecnología de Japón (KK: 22510211). referencias 1. El Wellcome Trust Case Control Consortium. Genoma en todo el estudio de asociación de 14.000 casos de siete enfermedades comunes y 3000 compartió controles. Naturaleza. 2007; 447: 661-678. [PMC libres artículo] [PubMed] 2. Broadbent H. M. Peden J. F. Lorkowski S. A. Goel Ongen H. Green F. Clarke R. Collins R. M. G. Franzosi Tognoni G. et al. La susceptibilidad a la enfermedad de la arteria coronaria y la diabetes está codificado por SNP distintas, estrechamente vinculados, en el locus en el cromosoma 9p ANRIL. Tararear. Mol. Gineta. 2008; 17: 806-814. [PubMed] 3. Cugino D. F. Gianfagna Santimone I. de Gaetano G. Donati M. B. Iacoviello L. di Castelnuovo A. La diabetes tipo 2 y polimorfismos del cromosoma 9p21 en: Un meta-análisis. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2012; 22: 619-625. [PubMed] 4. Emanuele E. Lista S. Ghidoni R. G. Binetti Cereda C. Benussi L. Bruni MALETTA R. A. C. P. Politi cromosoma 9p21.3 genotipo se asocia con la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer & # x02019; s enfermedad. Neurobiol. Envejecimiento. 2011; 32: 1231-1235. [PubMed] 5. Burdon K. P. Macgregor S. A. W. Hewitt Sharma S. Chidlow G. Mills R. A. Danoy P. R. Viswanathan Casson A. C. Liu J. Z. estudio de asociación del genoma identifica loci de susceptibilidad para el glaucoma de ángulo abierto en TMCO1 y CDKN2BAS1. Nat. Gineta. 2011; 43: 574-578. [PubMed] 6. Ramdas W. D. van Koolwijk L. M. Lemij H. G. F. Pasutto Cree A. J. Thorleifsson G. Janssen S. F. Jacoline T. B. Amin N. Rivadeneira F. variantes genéticas comunes asociadas con glaucoma de ángulo abierto. Tararear. Mol. Gineta. 2011; 20: 2464-2471. [PubMed] 7. Uno S. H. Zembutsu Hirasawa A. Takahashi A. M. Kubo Akahane T. Aoki D. Kamatani N. Hirata K. Nakamura Y. Un estudio de asociación del genoma identifica variantes genéticas en el locus CDKN2BAS asociado con la endometriosis en japonés . Nat. Gineta. 2010; 42: 707-710. [PubMed] 8. Schaefer A. S. G. M. Richter Groessner-Schreiber B. B. Noack Nothnagel M. El Mokhtari N. E. Loos B. G. Jepsen S. Schreiber S. La identificación de un locus de susceptibilidad genética compartida para la enfermedad coronaria y la periodontitis. PLoS Genet. 2009; 5: e1000378. [PMC libres artículo] [PubMed] 9. Sherborne A. L. Hosking F. J. R. B. Prasad Kumar R. Koehler R. J. Vijayakrishnan Papaemmanuil E. C. R. Bartram Stanulla M. Schrappe M. et al. La variación en el gen CDKN2A en riesgo agudo de leucemia linfoblástica 9p21.3 influencias infancia. Nat. Gineta. 2010; 42: 492-494. [PMC libres artículo] [PubMed] 10. C. Turnbull Ahmed S. Morrison J. D. Pernet Renwick A. M. Maranian sello S. Ghoussaini M. Hines S. C. S. Healey et al. estudio de asociación del genoma identifica cinco nuevos loci de susceptibilidad al cáncer de mama. Nat. Gineta. 2010; 42: 504-507. [PMC libres artículo] [PubMed] 11. Stacey S. N. Sulem P. Masson G. Gudjonsson S. A. Thorleifsson G. Sigurdsson Jakobsdottir M. A. Gudbjartsson D. F. Sigurgeirsson B. Benediktsdottir K. R. et al. Las nuevas variantes comunes que afectan a la susceptibilidad al carcinoma de células basales. Nat. Gineta. 2009; 41: 909-914. [PMC libres artículo] [PubMed] 12. R. Kumar Smeds J. P. Berggren Straume O. Rozell B. L. AKSLEN L. A. Hemminki K. A. Un polimorfismo de nucleótido único en el x02032 3 & #; región no traducida del gen CDNK2A es común en melanomas primarios esporádicos, pero las mutaciones en el CDKN2B, CDKN2C, CDK4 y P53 genes son raros. Int. J. Cancer. 2001; 95: 388-393. [PubMed] 13. Yeh I. Bastian aC estudios de asociaciones de todo el genoma para el melanoma y nevus. Pigment Cell Melanoma Res. 2009; 22: 527-528. [PMC libres artículo] [PubMed] 14. Chen J. Li Wei D. C. Sen S. A. M. Killary Amos C. I. Evans D. B. Abbruzzese J. L. Frazier M. L. polimorfismos de Aurora-A y p16 contribuyen a una edad más temprana al momento del diagnóstico de cáncer de páncreas en los caucásicos. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 3.100-3.104. [PMC libres artículo] [PubMed] 15. Gayther S. A. Canción H. Ramus S. J. Kjaer S. K. A. S. Whittemore Quaye L. J. Tyrer Shadforth D. E. Hogdall Hogdall C. et al. Etiquetado de polimorfismos de nucleótido único en genes de control del ciclo celular y la susceptibilidad al cáncer de ovario epitelial invasivo. Cancer Res. 2007; 67: 3027-3035. [PubMed] 16. Rajaraman P. B. S. Melin Wang Z. McKean-Cowdin R. Michaud D. S. S. S. Wang Bondy M. Houlston R. Jenkins R. B. Wrensch M. et al. Genoma en todo el estudio de asociación de glioma y meta-análisis. Tararear. Gineta. 2010; 131: 1877-1888. [PMC libres artículo] [PubMed] 17. Matheu A. Maraver A. Collado M. García-Cao I. Ca & # x000f1; amero M. Borrás C. Flores JM Klatt P. Vi & # x000f1; una actividad de J. Serrano M. Anti-envejecimiento de la Ink4 / Arf lugar. Aging Cell. 2009; 8: 152-161. [PubMed] 18. C & # x000e1; nepa E. T. Scassa M. E. J. M. Ceruti Marazita M. C. P. F. Carcagno A. L. Sirkin Ogara M. F. proteínas INK4, una familia de inhibidores de CDK de mamífero con nuevas funciones biológicas. La vida IUBMB. 2007; 59: 419-426. [PubMed] 19. M. Schmid Malicki D. nobori T. Rosenbach M. D. Campbell K. D. A. Carson [PubMed] 2006; [PubMed] 2012; [PubMed] Biol. 2010; [PubMed] 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] et al. Naturaleza. 2011; [PMC libres artículo] [PubMed] Oncogén. 2011; [PMC libres artículo] [PubMed] Mol. Celda. 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] 2007; [PubMed] 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] et al. Mol. Celda. 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] 2012; [PMC libres artículo] [PubMed] Mol. Biol. 2012; [PubMed] Nucleic Acids Res. 2008; [PMC libres artículo] [PubMed] Ciencia. 2008; [PMC libres artículo] [PubMed] [PMC libres artículo] [PubMed] Celda. [PubMed] 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] Naturaleza. 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] 2012; [PubMed] 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] 2011; [PMC libres artículo] [PubMed] Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS. 2008; [PMC libres artículo] [PubMed] 2004; [PubMed] 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] Ciencia. 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] Mol. Celda. 2008; [PubMed] Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS. 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] [PubMed] 2007; [PubMed] Naturaleza. 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] 2002; [PubMed] [PubMed] 2007; [PubMed] 2007; [PubMed] Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS. 2011; [PMC libres artículo] [PubMed] Naturaleza. 2010; [PMC libres artículo] [PubMed] [PubMed] [PubMed] Mol. Celda. Biol. 2001; [PMC libres artículo] [PubMed] Naturaleza. 2008; [PMC libres artículo] [PubMed] Mol. Biol. 2012; [PubMed] 2012; [PubMed] 2011; [PubMed] 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] Ciencia. 2007; [PubMed] 1989; [PubMed] [PubMed] 2002; [PubMed] 2012; [PubMed] Celda. 2006; [PubMed] 2004; [PMC libres artículo] [PubMed] Naturaleza. 2009; [PMC libres artículo] [PubMed] Naturaleza. 2006; [PubMed] Naturaleza. 2006; [PMC libres artículo] [PubMed] Mol. 2006; [PubMed] 2006; [PMC libres artículo] [PubMed] et al. 2008; [PMC libres artículo] [PubMed] Abstracto Introducción resultados Discusión